Theranostics︱杨新平团队揭示NMDAR系统调控自闭症行为的分子机制

来源︱赛业生物订阅号

撰文︱小赛

编辑︱杨彬伟

近年来，与精神相关的疾病越来越受到人们关注，在社会热点新闻中也常常出现与“自闭症”相关的词眼。研究表明，5-羟色胺通路基因的突变，尤其是5-羟色胺能受体亚基HTR3A的突变与自闭症有关。然而，HTR3A缺乏与自闭症关联的证据，及其潜在的机制尚不清楚。

2021年9月，南方医科大学南方医院妇产科杨新平团队在Theranostics发表了“Upregulated NMDAR-mediated GABAergic transmission underlies autistic-like deficits in Htr3a knockout mice”文章。该研究以精神类药物美金刚为例子，探索了NMDAR抑制作用在挽救Htr3a敲除小鼠自闭症样行为中的保护作用。南方医科大学南方医院妇产科杨新平教授为该论文的通讯作者，南方医科大学神经生物学教研室黄浪博士为该论文的第一作者，系统遗传生物学实验室为该研究提供技术和平台支持。

Htr3a基因是否为自闭症疾病的候选基因呢？作者通过基因敲除的手段构建了Htr3a KO小鼠（该小鼠由赛业公司提供）并检验了其自闭症样行为，结果如下：

1、Htr3a KO小鼠表现出自闭症样行为、记忆受损和癫痫发作易感性减弱

对敲除小鼠和野生型小鼠进行自闭症样行为的筛查：包括社交互动、学习记忆和致痫药物的敏感性检测，结果如下：

图1 Htr3a KO小鼠表现出自闭症样行为、记忆受损和戊四唑诱发癫痫易感性减弱

（图源：Huang L, et al., Theranostics, 2021）

2、Htr3a KO小鼠的锥体神经元出现出动作电位依赖性GABA电流传递功能的增强

人类大脑中的海马体对记忆至关重要，与自闭症和癫痫密切相关，这表明它可能在Htr3a敲除小鼠的行为表型中发挥重要作用。5-羟色胺能系统参与E/I平衡的传递。因此，作者通过全细胞电压钳记录了海马CA1区锥体神经元上的sEPSCs和sIPSCs，结果如下：

图2 Htr3a敲除小鼠CA1区锥体神经元的动作电位依赖性GABA电流输入增强

（图源：Huang L, et al., Theranostics, 2021）

3、NMDAR通路的上调是自闭症、学习/记忆受损和癫痫背后共同的分子机制

为了进一步探索Htr3a敲除小鼠潜在的分子机制，作者进行了转录组分析，结果如下：

图3 自闭症、学习/记忆和癫痫的共同分子网络

（图源：Huang L, et al., Theranostics, 2021）

4、PV⁺中间神经元中NMDAR功能的增加

（CCK⁺）-锥体神经元抑制连接和CCK⁺-PV⁺-锥体神经元去抑制连接均控制海马锥体神经元的GABA电流的输入，作者用P/Q钙通道拮抗剂ω-agatoxin-TK记录sIPSCs的变化，结果如下：

图4 NMDAR上调可以增加Htr3a敲除小鼠PV+中间神经元的兴奋性

（图源：Huang L, et al., Theranostics, 2021）

5、通过NMDAR阻断可以挽救Htr3a敲除小鼠的自闭症样缺陷

为了验证自闭症样行为中NMDAR的上调，采用美金刚胺(5mg/kg)进行NMDAR抑制，结果如下：

图5 通过NMDAR阻断可以挽救Htr3a敲除小鼠的自闭症样缺陷

（图源：Huang L, et al., Theranostics, 2021）

文章结论与讨论，启发与展望

PV⁺中间神经元中NMDAR的上调可能在调节锥体神经元GABA的输入中发挥了重要的作用，并可能参与HTR3A缺乏导致的自闭症的发病机制。因此，作者认为NMDAR系统可以被认为是自闭症的潜在治疗靶点。

原文链接：https://www.thno.org/v11p9296.htm

人才招聘
【1】人才招聘︱“ 逻辑神经科学 ”诚聘文章解读/撰写岗位 ( 网络兼职, 在线办公)

往期文章精选【1】Neurology︱喻快课题组揭示退休人群提高休闲运动水平可显著降低脑卒中发病风险
【2】Brain Stimul︱新靶点！石静萍课题组揭示小脑经颅磁刺激作用在阿尔茨海默病中的重要作用及其机制【3】J Neurosci︱陈婷婷课题组揭示Ras抑制剂Lonafarnib对Aβ1-42小鼠突触结构和功能的改善及其分子机制【4】Nat Neurosci︱突破！软膜层而非硬脑膜参与中枢神经系统自身免疫功能调控【5】Nat Neurosci︱单细胞转录组学结合表面抗原检测揭示人脑癫痫病灶促炎信号通路激活【6】JNC︱曾玲晖团队揭示海马生长抑素中间神经元通过星形胶质细胞嘌呤信号调控兴奋性突触的机制【7】Cell︱星形胶质细胞和小胶质细胞中胆固醇与基质体通路失调【8】Brain︱陈础课题组发现星形胶质细胞中的内源性大麻素信号通路在创伤性脑损伤的恢复中发挥关键作用【9】J Neuroinflammation︱武庆平课题组揭示神经病理性疼痛的持续神经元敏感化和神经炎性的重要机制【10】Neurosci Bull 综述︱构建神经管类器官的研究进展和挑战

优质科研培训课程推荐【1】膜片钳与光遗传及钙成像技术研讨会 8月6-7日 腾讯会议

本文完